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Contract Pharma Brasil - Artigo Alessandra Tomazzini - Como gerenciar resultados OSS (OUT OF SPECIFICATION), OOT (OUT OF TREND) e resultados atípicos detectados pelo controle de qualidade.

Contract Pharma Brasil - Artigo

Como gerenciar resultados OSS (OUT OF SPECIFICATION), OOT (OUT OF TREND) e resultados atípicos detectados pelo controle de qualidade.
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Alessandra Tomazzini

Countdown to ISO 9001:2015 | Quality Digest

The ISO 9001 standard is currently under revision. The decision to do so wasn’t driven by one dramatic event happening in the marketplace, but rather by due diligence of the International Organization for Standardization (ISO) committees and working groups that perform systematic reviews of standards. From a review completed in 2012 plus activities including open workshops with users of the standard, a web-based survey of users and potential users, and studying trends in quality management, it was determined that the standard needed to be updated.....

Historical significance

The organization today known as ISO began in 1926 as the International Federation of the National Standardizing Associations (ISA). It was suspended in 1942 during World War II. After the war, as the United States figured out how to best rebuild infrastructure, other countries were doing the same. ISA was approached by the recently formed United Nations Standards Coordinating Committee (UNSCC) with a proposal to form a new global standards body. So the key stakeholders from ISA and UNSCC representing 25 countries gathered together in October 1946 in London and agreed to join forces to create the new International Organization for Standardization; the new organization officially began operations in February 1947. Since then ISO has overseen the development of more than 19,500 international standards. Based on ISO’s neutrality, it was and still is headquartered in Switzerland.

ISO 9001, the first quality management standard, was originally published in 1987. It was based on the BS 5750 series of standards from British Standards Institution that were proposed to ISO in 1979. However, its history can be traced back some 20 years before that, to the publication of the United States Department of Defense MIL-Q-9858 standard in 1959. MIL-Q-9858 was revised into the NATO AQAP series of standards in 1969, which in turn were revised into the BS 5179 series of guidance standards published in 1974, and finally revised into the BS 5750 series of requirements standards in 1979 ..

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Countdown to ISO 9001:2015 | Quality Digest

GMP News: Frequent GMP Question: How many Signatures are required for Validation Protocols/ Reports?

As part of the validation and qualification activities for the production of medicinal products, the following question often arises: how many signatures have to be put under the respective protocols and reports? What is the responsibility of the Head of Production and the QA department in this matter?

Indications can be found in the chapters 1, 2 and 4 of the EU GMP Guide Part I. You can find in Chapter 4 requirements on the topic "Documentation":

4.2. "Documents should be designed, prepared, reviewed, and distributed with care."
4.3. "Documents containing instructions should be approved, signed and dated by appropriate and authorised persons."

This can be summarized as follows: each document should have one author, one reviewer and one approver. The Head of Production is responsible for the qualification of his equipment and the validation of his processes (Chapter 2.7 (4)); the same applies to the Head of QC in the lab (2.8.).

Since the introduction of the revised Chapter 2 in February this year, a new point has been added. Moreover - depending on the size and the organisational structure of the company - an independent Head of Quality Assurance or Quality Unit can be assigned. Where such a function exists usually some of the responsibilities described in 2.6, 2.7 and 2.8 are shared with the Head of Quality Control and Head of Production. Senior management should therefore take care that roles, responsibilities, and authorities are defined. This means for example that the QA can assume the tasks of the Head of Production. Basically, the QM system should ensure that validation is performed (1.4 (10)).

Conclusion: Depending on your internal structure, you can specify the signature rules. You should be aware of what "approved" and "released" mean as both can have various meanings. "Approved" can be used for a document, for a technical review, for execution, or can even have a completely different meaning in conjunction with other terms. Similarly, depending on the term you use in combination with "released" its meaning is different, as, i.e., released formally or textually. Some companies set such definitions in a SOP documentation.

Finally, the GMP Guide gives the freedom to do it otherwise; if you - at least - come to the same conclusion and can prove it.

In the US, the procedure is slightly different. There, the personal responsibility of the Head of Production / QC is not part of the GMP regulation. On the contrary, it is the QCU who has a crucial role.

The American Society of Testing and Materials (ASTM) has a quite different approach. The document ASTM E 2500 defines "Subject Matter Experts" for qualification. According to this model, the QA department would only sign superordinate qualification documents. This is an interesting and lean approach although not very common Europe yet.

GMP News: Frequent GMP Question: How many Signatures are required for Validation Protocols/ Reports?

Anvisa aprova mais dois genéricos inéditos para o mercado - CRF-SP - Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo

Anvisa aprova mais dois genéricos inéditos para o mercado

São Paulo, 11 de dezembro de 2014

Dois novos genéricos, ainda inéditos no mercado, ganharam registro da Anvisa e vão dar mais alternativas para médicos e pacientes. Os produtos são a Nitazoxanida e o Cloridrato de Mebeverina. Os dois medicamentos são de substâncias que ainda não tinham concorrentes no mercado. Assim, os pacientes tinham apenas a opção do produto de marca para realizar seus tratamentos.

A Nitazoxanida é utilizada no tratamento de infecções intestinais causadas por protozoários, helmintos e também para gastroenterites virais provocadas por rotavírus e norovírus. O Cloridrato de Mebeverina é indicado no tratamento sintomático da dor e de espasmos abdominais, distúrbios intestinais e desconforto intestinal relacionados à Síndrome do Intestino Irritável.

Com a aprovação, os pacientes e médicos terão novas alternativas de tratamento a um custo menor. Isso porque, ao entrarem no mercado, os genéricos têm um preço pelo menos 35% inferior ao valor de tabela do produto de referência.

A Anvisa tem dado prioridade ao registro de genéricos inéditos, pois o registro de um produto deste tipo significa um aumento real na oferta de opções e na queda de preços provocada pela concorrência de mercado.

Link:

Anvisa aprova mais dois genéricos inéditos para o mercado - CRF-SP - Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo

Nova vacina contra gripe chega ao mercado ( O Globo )

Jornalista: Antonella Zugliani

16/12/2014 - A primeira vacina contra quatro cepas do vírus influenza, da gripe, acaba de ser aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) — dois tipos da A e dois da B, aumentando as chances de proteção contra a doença. A formulação tetravalente estará disponível somente na rede privada, a partir do começo do ano que vem. Indicada para pessoas com pelo menos 3 anos, a novidade, internacionalmente conhecida como Fluarix Tetra, tem como principal vantagem a inclusão de mais um tipo de cepa do vírus influenza B.

— O impacto da influenza B é um pouco menor do que o da influenza A, já que circula em menor intensidade, por isso também que não se fala muito dela. Mas em 2013, aqui no Brasil, foi registrada uma importante taxa de internação pelo vírus, que respondeu por um em cada quatro casos de gripe — afirma a pesquisadora da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) Nancy Bellei, acrescentando que a faixa etária mais acometida é a das crianças e dos adolescentes.

No país, a vacina até então oferecida pelas clínicas e pelo governo é a trivalente, com proteção contra três cepas do vírus — dois da influenza A e um da B. De acordo com o Ministério da Saúde, a imunização atual pode reduzir em até 45% o número de hospitalizações por pneumonias e 75% a mortalidade por complicações do vírus influenza. Ainda não há previsão para que a nova vacina entre no Calendário de Vacinação.

EFEITO COLATERAL É MITO

Segundo Bellei, não passa de um mito a ideia de que a vacina contra gripe poderia causar a doença. Ela esclarece que há cerca de 182 vírus respiratórios em circulação, dos quais apenas quatro são influenza. Por isso, diz, é muito comum as pessoas confundirem um simples resfriado com uma gripe.

— Para ser gripe, é preciso estar há três dias com febre alta, ter dores na juntas, tosse. A gripe é persistente, diferentemente do resfriado — diz Bellei.

A doença, como alerta a Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm), pode afastar um indivíduo por até cinco dias da escola ou do trabalho. Os mais suscetíveis a graves complicações são crianças, idosos, mulheres grávidas, pacientes com doenças crônicas e profissionais da saúde.

Essas pessoas, que compõem o grupo de risco, são as que têm maior indicação para a vacina. Bellei lembra que ela deve ser repetida anualmente, devido à queda do nível de anticorpos e à mudança na composição, atualizada periodicamente de acordo com as orientações da Organização Mundial de Saúde (OMS).

Pharmaceutical Microbiology: WHO revises non-sterile process validation

Pharmaceutical Microbiology: WHO revises non-sterile process validation: The World Health Organization (WHO) is revising its guidance on non-sterile processing validation. The guidance is titled “Revision of t...

RDC nº 69, de 08 de dezembro de 2014 - DOU 09/12/2014 Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Insumos Farmacêuticos Ativos

Nova RDC 69 sobre BPF para fabricação de Insumos Farmacêuticos Ativos, confira na integra abaixo no link:

RDC 69 - BPF para IFA

Solvay, dona da Rhodia, compra empresa química brasileira (O Estado de S. Paulo)

Solvay, dona da Rhodia, compra empresa química brasileira (O Estado de S. Paulo)

Jornalista: Mônica Scaramuzzo

09/12/2014 - O grupo belga Solvay, dono da Rhodia, anuncia hoje a aquisição da empresa brasileira Dhaymers Química, especializada em insumos (ésteres) utilizados para a produção de cremes e protetores solares. O valor da operação é de 20 milhões (ou R$ 63 milhões) e marca a entrada da gigante química no segmento de cosméticos.

Ao Estado, Valdirene Licht, vice-presidente da Solvay Novecare (produtos de alto desempenho) América Latina, disse que o Brasil será a base para esse segmento, que se tornará global no futuro. "A aquisição marca a entrada da Solvay nesse negócio e a partir da fábrica da Dhaymers, instalada em Taboão da Serra (Grande São Paulo). Pretendemos exportar os insumos para países da América Latina."

De acordo com a executiva, a empresa deverá receber investimentos para expansão de sua produção. Essa unidade produz emolientes e emulsificantes, muito usados pelas empresas de cosméticos para produção de cremes e protetores solares, além de outros insumos para as indústria de óleos lubrificantes, laminação e mineração. "O leque de aplicação é grande." A companhia terá como clientes empresas como Unilever, Procter & Gamble (P&G) e L'Oréal.

No fim do ano passado, a Solvay adquiriu no País a empresa de especialidades químicas Erca, localizada em Itatiba (interior de São Paulo), com portfólio de produtos de formulações para as áreas de cuidados pessoais e agronegócios.

"Nesses últimos meses, a Solvay investiu R$ 240 milhões no Brasil, que já inclui as aquisições da Erca e agora Dhaymers e a expansão da fábrica de Itatiba. Logo, iremos definir a expansão da Dhaymers", afirmou Valdirene.

Estratégia. Desde 2010, a estratégia global da Solvay, que tem faturamento de quase 10 bilhões, tem sido concentrar suas atividades em especialidades químicas e negócios com margens mais atraentes. Com isso, a empresa está se desfazendo de operações consideradas "commodities".

Os ativos de PVC do grupo - um deles no Brasil (em Santo André) e outro na Argentina (Baía Blanca) -foram incluídos nesse pacote de desinvestimento.

No fim de 2013, a Solvay anunciou a venda desse negócio para a petroquímica brasileira Braskem, por quase US$ 300 milhões. No entanto, em novembro passado, o Conselho Administrativo de Defesa Econômica (Cade) vetou a operação por entender que poderia haver concentração, uma vez que a Solvay é a principal concorrente da Braskem no mercado de PVC na América do Sul.

Esses ativos também estavam sendo disputados no ano passado pelo grupo mexicano Mexichem, que no Brasil é dono da Amanco. A operação era considerada estratégica para companhia, uma vez que permitiria a verticalização da operação no País.

Com a negativa do Cade, os ativos da Solvay voltam para a prateleira. Sobre esse assunto, a Solvay informou, por meio de sua assessoria de imprensa, que está analisando alternativas para esse negócio.

Variability and Test Error with the LAL Assay | American Pharmaceutical Review - The Review of American Pharmaceutical Business & Technology

Tim Sandle, PhD

• Bio Products Laboratory Ltd

Introduction

The Limulus amebocyte lysate (LAL) assay is the compendial test for the examination of bacterial endotoxin in pharmaceutical products (as described in USP chapter <85>), in-process material, and pharmaceutical grade water.

With any biological tests, measurements are susceptible to variations in analytical conditions. Here the LAL assay has a relatively high level of variability even for a biological assay.1 This variation derives from 3 principle sources: reagents, product, and method.2 This paper examines some of the reasons for LAL test variation, focusing on photometric methods (chromogenic and turbidimetric), and considers how variation can be assessed through good laboratory quality control.

LAL Test Variability

Different aspects of the LAL test can cause variability. These include the LAL reagent, endotoxin control standard, standard curves, and dilution error. These are examined in turn.

LAL Reagent

The LAL reagent is a contributor to assay variation for the following reasons:

• The LAL reagent (lysate of the horseshoe crab Limulus polyphemus) is of biological origin. It is a complex mixture of enzymes and co-factors. The extract is relatively crude mixture and is not a single purified enzyme. This means that the enzyme activity cannot be determined exactly for each lot of lysate manufactured.
• The manufacturing process includes the addition of buffers and detergents which contribute a further source of variability.
• The enzymatic activity of each lot of LAL is assessed by the manufacturer using Reference Standard Endotoxin (RSE, supplied by the USP). The LAL sensitivity is assessed by performing a 2-fold dilution series. The RSE used to characterize the lysate is not readily available to all test laboratories because of its rarity and cost. Laboratories normally use Control Standard Endotoxin (CSE). The potency of CSE is determined by the lysate supplier assessing the CSE against RSE. This adds a potential area for test variation.

Bacterial Endotoxin

The endotoxin used in the assay can cause variation. This is because:

• The endotoxin used to prepare the CSE used in laboratories is from a purified strain of Escherichia coli. CSE is presented as a highly purified lipopolysaccharide free of most detectable contaminants (such as proteins). The CSE contains additional stabilizing fillers like starch, human serum albumin, and polyethylene glycol. However, environmental endotoxin is not purified and normally takes the form of a macromolecular complex of lipopolysaccharide, cellular membrane proteins, and phospholipids which are shed by Gram-negative bacteria during growth and death. Thus there is variation in assaying environmental endotoxin against purified endotoxin standards.3

In addition, although the LAL test is specific for endotoxin, it will detect only the Lipid A portion of the endotoxin molecule which is available to activate the lysate (the activation of the clotting cascade, the Factor C pathway, is described below).4 The Lipid-A portion of the endotoxin molecule may form aggregates which are not fully dispersed and therefore not homogenous enough to allow for accurate total measurement.

Thus, a sample which detects endotoxin may not show all of the endotoxin in the sample, for this depends upon the amount of Lipid-A available. Therefore, samples which detect endotoxin may be underestimates. Furthermore, a sample which detects endotoxin may not demonstrate the same level of endotoxin when repeated because the availability of Lipid-A may alter as the chemical nature and stability of the sample changes over time.

• It should also be noted that the toxicity and reactivity of different types of environmental endotoxin differs depending on the biological activity of the Lipid-A molecule for different bacterial species.

LAL Test Variability

The LAL assay has an inherent variability of 50% to 200% (or one 2-fold error either side of each endotoxin standard). Variation arises, for kinetic assays, from the slope of the endotoxin standard curve.5

Test variation can arise from a range of test inputs, including:

• Test tubes
• Disposable pipette tips
• Micropipette tips
• For the above, plastics used in the performance of the BET (eg, microtiter plates, plastic dilution tubes) are often not made specifically for endotoxin testing
• Aseptic technique
• Assay technique
• Variations in pipetting
• Variations in preparing control standards
• Variations in preparing dilutions (which is magnified if the error occurs with the first dilution in the series)
• Dilutions stored over the longer term will show change. Variable factors include temperature, vessel composition, dilution range, and volume of the dilution)
• Cross contamination
• Product or sample interference
• Sampling containers
• Sample storage times and temperatures
• LAL instrument/module variability–different instruments may give different results;
• Presence of endotoxin in product (where endotoxin molecules behave differently or where the availability of Lipid-A varies)
• Addition of buffers to stabilize pH
• Ancillary solutions may not be free of endotoxin.
• Some of the above relate directly to the practices of the testing technician (such as preparing dilutions, pipetting, weighing raw materials, and aseptic technique)

Endotoxin Concentrations

The significance of error also increases as the endotoxin concentrations used for a standard series become smaller. For example, with a standard curve of 1.0 to 0.1 EU / mL errors of 50% to 200% will have a lesser impact than a standard series of 5.0 to 0.005 EU/mL, based on the smaller value of the last endotoxin concentration in the standard series. It is perhaps for these reasons the acceptable spike recovery of test controls listed in the pharmacopeia is 50% to 200%.

Dilution Errors

Errors can occur with test dilutions, especially with those relating to the dilution of endotoxin and creating a standard curve. To avoid the possibility of dilution error arising from the construction of the standard curve, it is recommended that the following controls are put in place:

• The dilution series should be qualified before each lot of endotoxin or lysate is released for routine use, by 3 technicians who verify the dilution series 3 times each. A similar exercise is undertaken for each new technician who is trained in the test.
• For routine assays, the dilution series should not vary between tests (that is, the same types of dilutions are always undertaken).
• The starting concentration of endotoxin should always begin with the same value (this is normally with 1000 EU/mL). Endotoxin standard curves are constructed from the same starting concentration of endotoxin: 1000 EU/mL. This is verified by reviewing the manufacture’s Certificate of Analysis and from undertaking confirmatory tests of the manufacture’s certificate by comparing the in-use Control Standard Endotoxin against Reference Standard Endotoxin (both a purified extract of E. coli O113:H10).

Nonetheless, with the above in place, a dilution error can still occur where a mistake is made on the part of the technician conducting the test.

Standard Curve Linearity

Standard curve consistency is an important feature of the LAL test. A change of only 1% in y-intercept for a linear standard curve can result in a 30% to 35% change in endotoxin determination. Hence a sample with a known 10 EU/mL can read 13.5 EU/mL, not because of a change in the endotoxin content of the sample, but because of a shift in the y-intercept. An important means to control variability in the turbidimetric LAL test is to keep an eye on the onset (reaction) times. Seemingly small changes in these onset times result in changes to linearity, slope, and y-intercept that can have a significant effect on the test result.6

Assessing Variation

Whilst steps can be taken to reduce variation, the principles of good quality control dictate that a laboratory should have an oversight and a means of assessing if tests are satisfactory and whether variation has been sufficiently excessive as to cause concern. One means of doing so is through reviewing the coefficient of variation (CV).

Applying the CV

CV is a measure of precision. The precision of an analytical procedure is the degree of agreement among individual test results (or, in assay terminology, the closeness of individual measures of an analyte when the procedure is applied repeatedly to multiple aliquots of a single, homogenous volume of the biological matrix).7 The CV is the standard deviation expressed as a percentage of the mean. As the mean between different samples increases, then the CV can be used to measure the variability.

Commonly, CV is expressed as a percentage between test replicates (%CV). This can be applied to standard curve points and to test sample replicates. With LAL, the common requirement is for the CV to be ≤10% or ≤25% (depending on the requirement set by the lysate vendor). The lower the %CV, the closer the level of precision between the different test replicates is (the ‘scatter’ from the mean is relatively small).

There are different approaches to the calculation of CVs. These relate to different ways of calculating the standard deviation. Once the approach for calculating the standard deviation has been adopted, the CV becomes expressed as the ratio between the standard deviation and the mean.

From this, the %CV can be calculated thus:

100% x (standard deviation/arithmetic mean)

From the above it can be seen that the CV is converted into a percentage by multiplying the obtained number by 100 to produce the %CV.8

In assessing LAL tests, %CV values calculated on measurements of EU/mL typically increase for lower concentrations of endotoxin, in that values of 10% can often be obtained for higher concentrations of endotoxin, whereas values of between 10% and 30% are obtained for lower values of endotoxin (typically towards the end of the standard curve and close to the limit of detection).

It should be noted at this point that different LAL suppliers have different acceptance criteria for the LAL test and calculate their %CVs, through software packages, in different ways. Some, for example, calculate the CV based on the results of obtained in Endotoxin Units per millilitre (EU/ mL); whereas others calculate coefficient of variations based on the sample onset times (in milli-absorbance units).9,10

Detecting Dilution Errors

In addition to the coefficient of variation, dilution errors also require assessment. In order to check that the LAL assay has been performed correctly, the reaction time for the highest endotoxin concentration point on the standard curve should be examined to ensure that it lies within an expected time range in seconds. This is important because seemingly small changes in these onset times result in changes to linearity, slope, and y-intercept that can have a significant effect on the test result.11

For this, the onset times for the starting endotoxin concentration are examined (such as 5.0 EU/ml). This requires a study of historical data in order to establish the typical range. For greater accuracy, it is recommended that the first 100 tests performed using the endotoxin are assessed. If an error occurs with the preparation of the dilutions, then the onset time would fall outside of the expected range.

Examining the onset time is an important indicator of assay error as it directly relates to the way in which the photometric LAL test method works. With the kinetic-turbidimetric or chromogenic LAL test method, lysate (when aliquoted into reaction tubes) reacts with any endotoxin present in an aliquoted sample or within a standard curve dilution.12 The reaction which takes place is one of turbidity or color change as measured against time. The faster the time taken to reach a turbidity threshold (measured in milli-absorbance units at a pre-set optical range), the greater the endotoxin concentration. This onset time range not only varies depending upon the level of endotoxin, it will vary for different lots of lysate and Control Standard Endotoxin.

It is important that the onset time falls within the correct range because it establishes that the correct dilutions have been performed. It is possible, for example, that if a test was diluted incorrectly, the correlation coefficient and the reported endotoxin values would still appear to be correct. This is because the correlation coefficient is the line of best fit between actual and expected values and the software that interprets this data and produces an estimated endotoxin concentration by extrapolating from the standard series.13

Figure 1.

One way by which the range for the time taken for the optical density of the starting concentration to reach the required threshold can be calculated from the second standard deviation from the mean. Given the inherent inaccuracy of the LAL test (which is commonly accepted as ±25%), and to incorporate a level of standardization with approaches taken to other biological assays, the second standard deviation is arguably the appropriate measure. The standard deviation is a measure of how much individual elements tend to deviate from the average (mean). It is calculated as the square root of the variance (as shown in Figure 1).

The use of 2 standard deviations from the mean indicates that 95% of the values fall within the upper and lower ranges. The 5% outside of this are taken to represent atypical values.

After the completion of each LAL test, the onset time recording the highest endotoxin concentration (the start of the curve) are compared against this range and the test is only deemed to be acceptable should the measured onset time fall within this range. If a dilution error had occurred, then the onset time would have fallen outside of the expected time range.

by adopting 2 standard deviations from the mean, any test values which fall outside of the calculated range are said to be atypical values and not representative of the normal population. On this basis, the LAL test requires investigation. As a way of a further check on technician performance, the onset times for each technician’s standard curve can be trended and examined by the area supervisor.

Standard Curve Correlation Coefficient

An additional check can be made on the linearity of the standard series. With this, the correlation coefficient of the standard curve should be examined for each test (where the requirement is for a correlation coefficient of 0.980 or greater). This check is required by the pharmacopoeia for each test run.

Standard curve consistency is an important feature of the LAL test. A change of only 1% in y-intercept for a linear standard curve can result in a 30% to 35% change in endotoxin determination. So, a sample with a known 10 EU/mL can read 13.5 EU/mL—not because of a change in the endotoxin content of the sample, but because of a shift in the y-intercept.6

Negative Controls

Negative controls should be run for each test. The negative controls are samples of the water used to construct the standard curve. The negative control samples will indicate if any contamination has occurred during the preparation of the endotoxin series. The controls are required to have an endotoxin level below that of the lowest endotoxin concentration within the standard curve (for the routine standard series, this is 0.005 EU/mL). This check is required by the pharmacopoeia.

Summary

This paper has considered some of the sources of variation which affect the LAL test. These are important for the laboratory user to understand, especially for the design of the assay and with the investigation of test anomalies. The article has also considered one key measure of variability: the coefficient of variation. This is an important check for the laboratory supervisor to include when reviewing test results.

References

1. Williams KL. Endotoxins, Pyrogens, LAL Testing and Depyrogenation, 2nd edition, CRC Press: Boca Raton. 2007.
2. McCullough KC and Weider-Loeven, C.: ‘Variability in the LAL Test: Comparison of Three Kinetic Methods for the Testing of Pharmaceutical Products’, Journal of Parenteral Science and Technology. 1992;44:69-72.
3. Brandberg K, et al. : Conformation of lipid A. the endotoxic center of bacterial lipopolysaccharide. Journal of Endotoxin Research. 1996;3:173-178.
4. Moser K. Playing Hide and Seek with Endotoxin, LAL User Group Newsletter. 2009;3(2),1-5.
5. Kumar H. ‘Variability in the Bacterial Endotoxin Test or LAL Test’, Endosafe Times, Charles River Laboratories, USA. 2007.
6. McCullough K. (2008): Laboratory Variability, LAL Users’ Group Newsletter. 2008;2(3): 6-7.
7. Brosnahan K. “Understanding Correlation Coefficients and Coefficients of Variation in Photometric LAL Testing”, LAL Update. 2006;23(2):3-5.
8. Richardson K. and Novitsky, T.J. ‘Simple Statistics for the LAL User – Standard Deviation, Repeatability, Reproducibility and a Clarification of the Coefficient of Variation’, LAL Update. 2002:20(4).
9. Lindsay GK, Roslansky PF, Novitsky TJ (1989).S ingle-step, chromogenic Limulus amebocyte lysate assay for endotoxin, J Clin Microbiol. 1989;27(5): 947–951.
10. Górny RL, Douwes J, Versloot P, Heederik D, Dutkiewicz J. Application of the classic Limulus Test and the Quantitatibe Kinetic Chromogenic Method for Evaluation of Endotoxin Concentration in indoor air. Ann Agric Environ Med. 1999; 6:45-51.
11. Tsuchiya M. “Biases in the Bacterial Endotoxin Test”, BioProcess International Industry Year Book 2010-2011:144-145.
12. Guy D. “Endotoxins and Depyrogenation” in Hodges N. and Hanlon G. Industrial Pharmaceutical Microbiology: Standards and Controls. Euromed, 2003:12.1–12.15.
13. McCullough K. ‘Back to Basics: Where Did My Standard Curve Come From?’, LAL User Group Newsletter. 2009:3(2):6-8.

Dr. Tim Sandle is the Head of Microbiology at the Bio Products Laboratory. He is responsible for a range of microbiological tests, batch review, microbiological investigation and policy development. In addition, Dr. Sandle is an honorary consultant with the University of Manchester and is a tutor for the university’s pharmaceutical microbiology MSc course. He also runs an on-line pharmaceutical microbiology site, www.pharmamicro.com. Dr. Sandle is a chartered biologist and holds a first class honors degree in Applied Biology, a Master degree in education, and a PhD in microbiology.

Link:



Variability and Test Error with the LAL Assay | American Pharmaceutical Review - The Review of American Pharmaceutical Business & Technology

Do you manufacture these APIs? ‘We’re interested in you,’ says WHO

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Newsletter FCE PHARMA DEZEMBRO 2014 - T&B Pharma - DMF

Confira as últimas notícias da FCE PHARMA NEWS  Edição 22 - 04 de dezembro  Se não conseguir visualizar corretamente esse e-mail, CLIQUE AQUI
DMF – documento assegura a qualidade dos insumos e dos medicamentos  O DMF é um documento que contém informações completas sobre o insumo ativo farmacêutico (IFA) ou forma farmacêutica acabada. Ele contém informação real e completa sobre a composição química do fármaco, seu método de obtenção, estabilidade, pureza e perfil de impurezas, dados de embalagem e cumprimento das Boas Práticas de Fabricação. Tipicamente, um DMF é apresentado quando duas ou mais empresas trabalham em parceria no desenvolvimento ou produção de um produto farmacêutico. Na entrevista desta edição, a FCE Pharma News conversou com a consultora Ana Maria Fernandes, da T&B Pharma Consulting, sobre o tema. FCE Pharma News: Qual o papel dos DMFs na aprovação de fármacos e registros de medicamentos? Ana Maria Fernandes: O DMF é o documento que sumariza todos os aspectos relacionados à qualidade e segurança do IFA (Insumo Farmacêutico Ativo) e é um documento importante tanto no processo de seleção/qualificação do fabricante do IFA quanto no registro do medicamento. A Resolução nº 048, de 06 de outubro de 2009, apresenta um capítulo específico sobre as alterações no insumo farmacêutico, e o que é necessário ser apresentado para que essas mudanças sejam efetuadas e aprovadas pela ANVISA, antes da colocação do medicamento no mercado. Alguns aspectos desta resolução demonstram claramente que a escolha do insumo farmacêutico determina o sucesso do registro do produto e/ou seu pós-registro. Grande parte das empresas farmacêuticas subestima ou não enfoca ainda com a devida criticidade as regras que vêm sendo estabelecidas pelos órgãos regulatórios, como consequência podem ter problemas em seus produtos, com perda dos registros ou não renovação dos mesmos. FCE Pharma News: De que forma os DMFs são utilizados globalmente? Ana: As agências regulatórias ao redor do mundo têm trabalhado no sentido de harmonizar requisitos e facilitar o processo de registro. Esta harmonização tem alcançado também os requisitos para DMF. Atualmente, a regulamentação relacionada ao DMF está harmonizada internacionalmente através do guia M4: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human use, que corresponde a um guia para reunir todas as informações de segurança, qualidade e eficácia em um formato comum (chamado CTD - Documento Técnico Comum). Este guia revolucionou os processos de revisão regulamentar, levou à submissão eletrônica harmonizada, que por sua vez, permitiu a implementação de boas práticas de revisão. Para as indústrias, eliminou a necessidade de reformatar as informações para a apresentação a autoridades regulatórias em diferentes locais no mundo. FCE Pharma News: Poderia fazer uma análise comparativa dos requisitos para avaliação de DMF frente à regulação brasileira e às internacionais? Ana: Realizando-se uma análise comparativa entre os requisitos de DMF frente à regulamentação Brasileira e Europeia, se constatam algumas diferenças básicas de conteúdo entre o DMF em formato CTD e o Relatório Técnico (RT) da ANVISA: • No Relatório Técnico (RT) não existe uma separação entre o conteúdo considerado parte aberta e o conteúdo considerado parte fechada. O fato de não existir uma separação clara no relatório técnico do que é confidencial do não confidencial, as informações podem ser insuficientes ou conflitantes, dificultando a análise do documento enviado pelo fabricante. Neste caso, o fabricante deve ser orientado para fornecer as informações conforme descrito no DMF formato CTD. Desta forma, o que for confidencial pode ser enviado diretamente para a ANVISA, e o que for de domínio público e necessário para análise do documento será enviado ao interessado. • Uma descrição bem detalhada em cada item no guia do ICH - M4Q(R1) é realizada, enquanto no relatório técnico são apenas descritos os itens sem esclarecimentos. Como os requisitos são praticamente os mesmos, isto é, do ICH e do RT, é recomendável que o fabricante seja orientado para elaboração do relatório técnico conforme o guia do ICH. • Com relação aos estudos de estabilidade, as empresas farmacêuticas no Brasil têm enfrentado dificuldades em obter resultados à 30ºC ± 2ºC e umidade relativa 75% ± 5% (RDC - n° 45, de 06 de agosto de 2012), devido ao fato dos fabricantes seguirem as regras aplicadas internacionalmente, onde não é usual realizar os estudos nessas condições de temperatura e umidade. • Outra diferença importante entre os dois guias é com relação aos requisitos mais restritos para os estudos de stress testing e validação analítica exigidos pelo ICH. FCE Pharma News: Como avaliar o DMF produzido pelo fornecedor? Ele atende os requisitos necessários e exigidos pelos fabricantes de medicamentos? São completos e consistentes? Ana: Para análise do DMF é recomendado que seja formada uma equipe multidisciplinar para avaliação: da rota de síntese, elucidação da estrutura, validação da metodologia analítica, especificação, estudos de estabilidade, “stress testing” etc. A questão relacionada ao atendimento dos requisitos necessários é complexa. Um bom fabricante, que fornece o documento em formato CTD, normalmente cumpre com os requisitos básicos, mas existem diferentes níveis de DMF ao redor do mundo, devido ao fato de que um mesmo fabricante produz o mesmo IFA com níveis diferentes de qualidade e de documentação, dependendo do mercado no qual o IFA vai ser fornecido (mercado regulado por agências consideradas restritas x resto do mundo) e o preço pago pelo insumo. Por esse motivo é importante realizar uma avaliação criteriosa do DMF como parte da qualificação do fornecedor. FCE Pharma News: Quais seriam as principais deficiências na elaboração de DMFs? Como minimizá-las? Ana: As deficiências mais comuns e principais estão agrupadas nos tópicos abaixo, porém, como esse tema é extenso e complexo, vamos citar alguns exemplos de cada tópico: Propriedades Gerais: solubilidade, polimorfismo, tamanho de partículas, esterioquímica Plantas – Manufatura: as plantas envolvidas na produção, principalmente as relacionadas com micronização e esterilização, não são mencionadas; o código do produto que está sendo submetido; as áreas envolvidas especificando os blocos onde os IFAs são produzidos não são mencionadas. Esta informação é importante para controles futuros de possíveis mudanças; rotas alternativas de processos, existência de reprocesso, retrabalho, recuperação de solventes não são apresentadas e justificadas Esclarecimento de estrutura e outras características: a não apresentação de estudos de cristalização e/ou pesquisa bibliográfica do estudo de polimorfismo; a inexistência de esclarecimento do controle em processo da forma polimórfica e de constar da especificação do IFA Impurezas: quando a especificação farmacopeica é adotada não se discute apenas as impurezas descritas na monografia; o método farmacopeico tem que demonstrar a capacidade de detectar e quantificar as impurezas decorrentes da síntese do fabricante Especificação: parâmetros críticos ausentes tais como: formas polimórficas, PSD, metais pesados, impurezas (conhecidas, desconhecidas e total de impurezas), residuais de solventes e contagem microbiológica Estabilidade: estudos de estabilidade não são conduzidos à 30ºC e 75% de UR A fim de minimizar esses pontos abordados, ressaltamos novamente a importância do uso de equipe multidisciplinar para avaliação do documento, uma vez que é um documento complexo, cuja avaliação requer um amplo conhecimento que dificilmente é encontrado em um único profissional, e também é recomendado o trabalho muito próximo ao fabricante para solucionar as deficiências observadas. FCE Pharma News: A capacitação do profissional responsável pela elaboração do documento é um problema em relação à qualidade do material produzido? Ana: A capacitação técnica é muito importante nesse processo, mas não é o único aspecto relevante. Além da falta de capacitação técnica para elaborar o documento, detectada em alguns fabricantes de IFAs, a existência da prática de se elaborar diferentes níveis de DMF de acordo como o mercado em que o IFA vai ser fornecido (DMF para FDA, DMF para mercado europeu e DMF para "resto do mundo") e/ou preço pago pelo insumo também são relevantes quando se discute a qualidade e o nível do DMF fornecido. A qualidade do material está intrinsecamente ligada ao nível de Boas Práticas de Fabricação do fabricante; se o nível é alto, a expectativa também é alta de se obter um bom documento; quando o nível é baixo, o nível da documentação também é baixo. No entanto, existem empresas especialistas em ”fabricarem documentos”, por essa razão é muito importante a auditoria em fabricantes de IFA. FCE Pharma News: O que deve ser avaliado em um DMF? Ana: As regras para a elaboração do documento são claras e estão internacionalmente harmonizadas, portanto, durante a avaliação do DMF é importante verificar se o documento realmente está elaborado em conformidade com estes guias (ICH formato CTD). Deve ser dada atenção aos itens relacionados à descrição da rota de síntese, elucidação da estrutura, discussão das impurezas, validação da metodologia analítica, especificação, estudos de estabilidade e “stress testing”. É importante realizar uma análise criteriosa comparando o conteúdo do DMF com as especificações definidas internamente, principalmente com relação ao perfil de impurezas (considerar impurezas orgânicas e inorgânicas e as impurezas relacionadas). Muitas vezes o produto é formulado e colocado em estabilidade, e os resultados obtidos são desastrosos, devido à avaliação inadequada quanto a presença das impurezas potenciais e a avaliação dos estudos de “stress testing“ do IFA.   FCE Pharma News: Poderiam citar quais as principais questões atuais sobre o tema? Ana: Os seguintes pontos abaixo podem ser citados como questões atuais que impactam o negócio farmacêutico atualmente, tendo como base a avaliação do registro dos produtos farmacêuticos. • A dificuldade que as empresas farmacêuticas brasileiras têm de determinar o real fabricante do IFA.  • Alterações nos CTD’s devido às modificações realizadas em processos, equipamentos, especificações etc., sem a devida comunicação por parte dos fabricantes do IFA.  • As empresas farmacêuticas por não realizarem auditorias não conseguem ter a dimensão dos problemas de qualidade dos IFA’s.  • Os métodos analíticos não suficientes para detectar todo o tipo de variação a que os IFA’s são submetidos. voltar

Newsletter FCE PHARMA DEZEMBRO 2014