DMF – documento assegura a qualidade dos insumos e dos medicamentos O DMF é um documento que contém informações completas sobre o insumo ativo farmacêutico (IFA) ou forma farmacêutica acabada. Ele contém informação real e completa sobre a composição química do fármaco, seu método de obtenção, estabilidade, pureza e perfil de impurezas, dados de embalagem e cumprimento das Boas Práticas de Fabricação. Tipicamente, um DMF é apresentado quando duas ou mais empresas trabalham em parceria no desenvolvimento ou produção de um produto farmacêutico.
Na entrevista desta edição, a FCE Pharma News conversou com a consultora Ana Maria Fernandes, da T&B Pharma Consulting, sobre o tema.
FCE Pharma News: Qual o papel dos DMFs na aprovação de fármacos e registros de medicamentos? Ana Maria Fernandes: O DMF é o documento que sumariza todos os aspectos relacionados à qualidade e segurança do IFA (Insumo Farmacêutico Ativo) e é um documento importante tanto no processo de seleção/qualificação do fabricante do IFA quanto no registro do medicamento. A Resolução nº 048, de 06 de outubro de 2009, apresenta um capítulo específico sobre as alterações no insumo farmacêutico, e o que é necessário ser apresentado para que essas mudanças sejam efetuadas e aprovadas pela ANVISA, antes da colocação do medicamento no mercado. Alguns aspectos desta resolução demonstram claramente que a escolha do insumo farmacêutico determina o sucesso do registro do produto e/ou seu pós-registro. Grande parte das empresas farmacêuticas subestima ou não enfoca ainda com a devida criticidade as regras que vêm sendo estabelecidas pelos órgãos regulatórios, como consequência podem ter problemas em seus produtos, com perda dos registros ou não renovação dos mesmos.
FCE Pharma News: De que forma os DMFs são utilizados globalmente? Ana: As agências regulatórias ao redor do mundo têm trabalhado no sentido de harmonizar requisitos e facilitar o processo de registro. Esta harmonização tem alcançado também os requisitos para DMF. Atualmente, a regulamentação relacionada ao DMF está harmonizada internacionalmente através do guia M4: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human use, que corresponde a um guia para reunir todas as informações de segurança, qualidade e eficácia em um formato comum (chamado CTD - Documento Técnico Comum). Este guia revolucionou os processos de revisão regulamentar, levou à submissão eletrônica harmonizada, que por sua vez, permitiu a implementação de boas práticas de revisão. Para as indústrias, eliminou a necessidade de reformatar as informações para a apresentação a autoridades regulatórias em diferentes locais no mundo.
FCE Pharma News: Poderia fazer uma análise comparativa dos requisitos para avaliação de DMF frente à regulação brasileira e às internacionais? Ana: Realizando-se uma análise comparativa entre os requisitos de DMF frente à regulamentação Brasileira e Europeia, se constatam algumas diferenças básicas de conteúdo entre o DMF em formato CTD e o Relatório Técnico (RT) da ANVISA:
• No Relatório Técnico (RT) não existe uma separação entre o conteúdo considerado parte aberta e o conteúdo considerado parte fechada. O fato de não existir uma separação clara no relatório técnico do que é confidencial do não confidencial, as informações podem ser insuficientes ou conflitantes, dificultando a análise do documento enviado pelo fabricante. Neste caso, o fabricante deve ser orientado para fornecer as informações conforme descrito no DMF formato CTD. Desta forma, o que for confidencial pode ser enviado diretamente para a ANVISA, e o que for de domínio público e necessário para análise do documento será enviado ao interessado.
• Uma descrição bem detalhada em cada item no guia do ICH - M4Q(R1) é realizada, enquanto no relatório técnico são apenas descritos os itens sem esclarecimentos. Como os requisitos são praticamente os mesmos, isto é, do ICH e do RT, é recomendável que o fabricante seja orientado para elaboração do relatório técnico conforme o guia do ICH.
• Com relação aos estudos de estabilidade, as empresas farmacêuticas no Brasil têm enfrentado dificuldades em obter resultados à 30ºC ± 2ºC e umidade relativa 75% ± 5% (RDC - n° 45, de 06 de agosto de 2012), devido ao fato dos fabricantes seguirem as regras aplicadas internacionalmente, onde não é usual realizar os estudos nessas condições de temperatura e umidade.
• Outra diferença importante entre os dois guias é com relação aos requisitos mais restritos para os estudos de stress testing e validação analítica exigidos pelo ICH.
FCE Pharma News: Como avaliar o DMF produzido pelo fornecedor? Ele atende os requisitos necessários e exigidos pelos fabricantes de medicamentos? São completos e consistentes? Ana: Para análise do DMF é recomendado que seja formada uma equipe multidisciplinar para avaliação: da rota de síntese, elucidação da estrutura, validação da metodologia analítica, especificação, estudos de estabilidade, “stress testing” etc. A questão relacionada ao atendimento dos requisitos necessários é complexa. Um bom fabricante, que fornece o documento em formato CTD, normalmente cumpre com os requisitos básicos, mas existem diferentes níveis de DMF ao redor do mundo, devido ao fato de que um mesmo fabricante produz o mesmo IFA com níveis diferentes de qualidade e de documentação, dependendo do mercado no qual o IFA vai ser fornecido (mercado regulado por agências consideradas restritas x resto do mundo) e o preço pago pelo insumo. Por esse motivo é importante realizar uma avaliação criteriosa do DMF como parte da qualificação do fornecedor.
FCE Pharma News: Quais seriam as principais deficiências na elaboração de DMFs? Como minimizá-las? Ana: As deficiências mais comuns e principais estão agrupadas nos tópicos abaixo, porém, como esse tema é extenso e complexo, vamos citar alguns exemplos de cada tópico: Propriedades Gerais: solubilidade, polimorfismo, tamanho de partículas, esterioquímica Plantas – Manufatura: as plantas envolvidas na produção, principalmente as relacionadas com micronização e esterilização, não são mencionadas; o código do produto que está sendo submetido; as áreas envolvidas especificando os blocos onde os IFAs são produzidos não são mencionadas. Esta informação é importante para controles futuros de possíveis mudanças; rotas alternativas de processos, existência de reprocesso, retrabalho, recuperação de solventes não são apresentadas e justificadas Esclarecimento de estrutura e outras características: a não apresentação de estudos de cristalização e/ou pesquisa bibliográfica do estudo de polimorfismo; a inexistência de esclarecimento do controle em processo da forma polimórfica e de constar da especificação do IFA Impurezas: quando a especificação farmacopeica é adotada não se discute apenas as impurezas descritas na monografia; o método farmacopeico tem que demonstrar a capacidade de detectar e quantificar as impurezas decorrentes da síntese do fabricante Especificação: parâmetros críticos ausentes tais como: formas polimórficas, PSD, metais pesados, impurezas (conhecidas, desconhecidas e total de impurezas), residuais de solventes e contagem microbiológica Estabilidade: estudos de estabilidade não são conduzidos à 30ºC e 75% de UR
A fim de minimizar esses pontos abordados, ressaltamos novamente a importância do uso de equipe multidisciplinar para avaliação do documento, uma vez que é um documento complexo, cuja avaliação requer um amplo conhecimento que dificilmente é encontrado em um único profissional, e também é recomendado o trabalho muito próximo ao fabricante para solucionar as deficiências observadas.
FCE Pharma News: A capacitação do profissional responsável pela elaboração do documento é um problema em relação à qualidade do material produzido? Ana: A capacitação técnica é muito importante nesse processo, mas não é o único aspecto relevante. Além da falta de capacitação técnica para elaborar o documento, detectada em alguns fabricantes de IFAs, a existência da prática de se elaborar diferentes níveis de DMF de acordo como o mercado em que o IFA vai ser fornecido (DMF para FDA, DMF para mercado europeu e DMF para "resto do mundo") e/ou preço pago pelo insumo também são relevantes quando se discute a qualidade e o nível do DMF fornecido. A qualidade do material está intrinsecamente ligada ao nível de Boas Práticas de Fabricação do fabricante; se o nível é alto, a expectativa também é alta de se obter um bom documento; quando o nível é baixo, o nível da documentação também é baixo. No entanto, existem empresas especialistas em ”fabricarem documentos”, por essa razão é muito importante a auditoria em fabricantes de IFA.
FCE Pharma News: O que deve ser avaliado em um DMF? Ana: As regras para a elaboração do documento são claras e estão internacionalmente harmonizadas, portanto, durante a avaliação do DMF é importante verificar se o documento realmente está elaborado em conformidade com estes guias (ICH formato CTD). Deve ser dada atenção aos itens relacionados à descrição da rota de síntese, elucidação da estrutura, discussão das impurezas, validação da metodologia analítica, especificação, estudos de estabilidade e “stress testing”. É importante realizar uma análise criteriosa comparando o conteúdo do DMF com as especificações definidas internamente, principalmente com relação ao perfil de impurezas (considerar impurezas orgânicas e inorgânicas e as impurezas relacionadas). Muitas vezes o produto é formulado e colocado em estabilidade, e os resultados obtidos são desastrosos, devido à avaliação inadequada quanto a presença das impurezas potenciais e a avaliação dos estudos de “stress testing“ do IFA.
FCE Pharma News: Poderiam citar quais as principais questões atuais sobre o tema? Ana: Os seguintes pontos abaixo podem ser citados como questões atuais que impactam o negócio farmacêutico atualmente, tendo como base a avaliação do registro dos produtos farmacêuticos. • A dificuldade que as empresas farmacêuticas brasileiras têm de determinar o real fabricante do IFA. • Alterações nos CTD’s devido às modificações realizadas em processos, equipamentos, especificações etc., sem a devida comunicação por parte dos fabricantes do IFA. • As empresas farmacêuticas por não realizarem auditorias não conseguem ter a dimensão dos problemas de qualidade dos IFA’s. • Os métodos analíticos não suficientes para detectar todo o tipo de variação a que os IFA’s são submetidos. | 
Nenhum comentário:
Postar um comentário