Um ano de mais de US$ 3 tri em fusões e aquisições ( Valor Econômico )

Jornalistas:
Dana Mattioli e Dana Cimilluca, The
Wall Street Journal

O mercado de fusões e aquisições mais movimentado dos últimos anos acelerou ainda mais esta semana, quando empresas fortalecidas por ações em alta anunciaram mais de US$ 100 bilhões em compras de rivais.

Um par de transações monumentais empurrou o mercado global de fusões e

aquisições acima da marca de US$ 3 trilhões no acumulado do ano, um sinal de que a onda de compras continua forte apesar da volatilidade recente do mercado, da regulamentação mais rígida e do colapso de algumas tentativas de fusão. No maior negócio anunciado este ano, a Actavis PLC concordou em comprar a Allergan Inc., fabricante do Botox, por US$ 66 bilhões, e a prestadora de serviços de petróleo Halliburton Co. selou a compra da rival Baker Hughes Inc., por US$ 34,6 bilhões.

O volume das transações anunciadas globalmente até agora neste ano, de US$ 3,1 trilhões, já supera o registrado em qualquer ano completo desde 2007, segundo a firma de dados Dealogic.

Negociadores de fusões e aquisições apontam para uma série de fatores que vêm estimulando as operações, inclusive crédito barato e a alta das ações – ambos impulsionados pelas políticas de afrouxamento monetário do Federal Reserve, nos Estados Unidos, e de outros bancos centrais em todo o mundo que lutam contra o fraco crescimento econômico.

O aumento da atividade de compras é uma boa notícia para os bancos de investimento e escritórios de advocacia que assessoram as empresas nas transações, muitas vezes cobrando comissões que alcançam dezenas de milhões de dólares.

Geralmente, os bancos recebem uma percentagem do volume total do acordo. Assim, quanto maior o negócio, maior a comissão.

Em 2014, a receita com assessoria a fusões gerada mundialmente pelos bancos atingiu US$ 17,7 bilhões, 14% a mais que no mesmo período do ano passado, de acordo com a Dealogic.

As ações em alta dão aos executivos a confiança necessária para fazer compras ousadas, especialmente quando os acordos são pagos, ao menos em parte, com ações do comprador, como foi o caso da Actavis e da Halliburton.

As aquisições são particularmente atraentes hoje porque elas propiciam uma

redução nos custos em meio à desaceleração econômica.

Os dois grandes negócios anunciados na segunda-feira devem gerar em torno de US$ 2 bilhões em reduções de custos graças a sinergias. "Os líderes executivos estão dizendo agora: 'Se posso adquirir essa empresa e posso usar minhas ações na compra, farei um bom negócio", diz Joseph Perella, um experiente executivo do setor em Wall Street. "E a empresa vendedora pensa: 'Posso conseguir um bom preço e nenhuma árvore cresce para sempre.'"

Perella, um dos fundadores da consultoria de fusões Perella Weinberg Partners, prevê que a atual atividade de acordos vai durar pelo menos mais 6 a 12 meses.

Depois disso, uma série de fatores, incluindo a aproximação da eleição presidencial de 2016 nos EUA, tornará mais difícil fazer previsões acertadas, diz ele.

O mercado de fusões e aquisições vive um boom. A atividade global deste ano já representa um salto de 32% em relação ao total do ano passado, segundo a Dealogic. Mas demorou um bom tempo para que os acordos voltassem, já que a crise financeira colocou um freio nas ambições de muitas empresas. Só este ano elas recuperaram a confiança para aproveitar os juros baixos e um mercado de capitais favorável e se expandir por meio de fusões.

Muitas apontam para a recepção calorosa dada pelos investidores a muitos anúncios de acordos, incluindo aqueles que detêm ações na empresa compradora, um grupo tradicionalmente mais cético sobre as transações.

Investidores ativistas também vêm atuando como catalisadores de fusões e

aquisições, exigindo que algumas empresas se coloquem à venda.

Em abril, William Ackman, da Pershing Square Capital Management LP, divulgou que havia acumulado uma participação de 9,7% na Allergan. Em seguida, a Pershing Square se juntou à farmacêutica canadense Valeant Pharmaceuticals International Inc. numa tentativa de adquirir a Allergan. Seus esforços parecem ter fracassado com o acordo da Allergan para ser vendida para a Actavis.

'via Blog this'

ABIQUIF - Clipping - União Química aposta em hormônio natural

Jornal O Globo 13 de Novembro de 2014 União Química aposta em hormônio natural A União Química Farmacêutica Nacional, empresa de capital 100% nacional cuja receita líquida consolidada somou R$ 580,7 milhões em 2013, segundo o anuário "Valor 1000", decidiu ampliar seus negócios na área de saúde animal com a produção de um hormônio natural que promete elevar em até 25% a produção de leite em gado bovino. Liberada no Brasil pelo Ministério da Agricultura desde 2012, a substância somatotropina bovina (BST) é produzida naturalmente pelas vacas e pode ser reproduzida em laboratório com a tecnologia do DNA recombinante (rBST). O BST é comercializada em mercados como o americano desde os anos 1970, mas é vetada na União Europeia, no Canadá, no Japão, na Nova Zelândia e na Austrália, entre outros países, por causa de suspeitas não comprovadas de que pode afetar a saúde dos animais. Até agora, todo o volume de BST vendido no Brasil, relativamente pequeno, é importado e distribuído por duas empresas: MSD, braço veterinário da farmacêutica Merck, e Elanco, controlada pela Eli Lilly. Tanto Merck quanto Eli Lilly são companhias fundadas e sediadas nos EUA. Segundo o presidente da União Química, Fernando de Castro Marques, foi justamente a baixa penetração do BST na pecuária de leite brasileira que motivou a empresa a apostar nesse mercado para ampliar seus negócios em saúde animal, que atualmente representam 20% das vendas. "Nossa intenção é aumentar a oferta no mercado interno, onde, atualmente, apenas 3% do rebanho leiteiro aplica o hormônio", disse ele ao Valor. "Mas também temos grande oportunidade de exportar para países nos quais o BST é liberado". Para estimular o uso do produto, a União Química pretende inclusive oferecer assistência técnica aos pecuaristas interessados. A companhia já consultou o Ministério da Agricultura sobre o registro do hormônio e investiu US$ 4 milhões, em parceria com uma companhia sul-coreana, em uma linha de produção específica para ele. A expectativa é que sejam fabricadas 1,2 milhão de doses do BST por ano. Mas, para iniciar de fato a produção, a União Química ainda precisa concluir a ampliação de uma fábrica no Distrito Federal - projeto que já recebeu US$ 60 milhões em investimentos e deverá estar concluído até o fim de 2015 - e efetivamente obter o registro necessário no ministério, o que não deverá acontecer antes do segundo semestre de 2017. Apesar de ser liberado no Brasil, no meio científico há restrições ao produto. Marcos Vinícius Barbosa, pesquisador da Embrapa Gado de Leite, de Juiz de Fora (MG), lembra que, nos EUA, a FDA descartou que o uso do hormônio gere problemas para a saúde tanto humana quanto animal, mas recomenda que os pecuaristas se cerquem de uma série de cuidados técnicos. Barbosa também nota que um estudo recente sobre fármacos usados na pecuária leiteira indica que, para haver aumento da produção de leite com o BST, é preciso ampliar a nutrição do animal. "Até hoje também não se sabe quais os efeitos do hormônio para a reprodução do animal e se algumas doenças são associadas exclusivamente ao uso de BST", afirma. Flávio Henrique, chefe do Departamento Técnico do Senar de Goiás, que ministra cursos técnicos para profissionais que trabalham em fazendas de gado leiteiro, argumenta que, além de avaliar o preço do produto - cada aplicação custa entre R$ 12 e R$ 18, despesa considerada alta dependendo do tamanho do rebanho -, o produtor precisa monitorar se o animal tem uma genética apropriada para uma elevada produção de leite e se está totalmente livre de doenças. Outros críticos da utilização do produto dizem, ainda, que o rebanho pode ficar mais suscetível a doenças. Entre pecuaristas, há tanto ceticismo quanto entusiasmo com a possibilidades de aumento da oferta do hormônio no mercado. Para Jorge Rubez, produtor de leite e presidente da Leite Brasil, entidade que reúne cerca de 30 mil produtores, a aplicação do BST no Brasil está atualmente restrita a fazendas de grande porte em que há alta produção diária de leite. Isso, segundo ele, porque o custo inviabiliza o uso por pequenos produtores. Ele também afirma que a maioria dos pecuaristas de leite não conhece o hormônio e que "não há informação confiável no mercado". "Quando o preço do litro de leite está baixo, inferior a R$ 1,20 o litro, como nos dias de hoje, não compensa usar hormônio no rebanho", analisa Rubez. Segundo ele, o hormônio é recomendado para vacas de alta lactação, como as holandesas. Todavia, essa raça representa apenas 20% do rebanho de gado leiteiro brasileiro. "Quem é grande, tem vacas especializadas, que produzem acima de 25 litros de leite. Já quem tem vacas mestiças, que produzem, em média, 6 litros, não está disposto a pagar por um produto caro e forçar seu animal a render algo que não vai render", afirma. Já Elizabeth Junqueira, pecuarista em Casa Grande, Minas Gerais - Estado que lidera a produção nacional de leite -, usa o BST há mais de um ano, em um rebanho responsável por 1,3 mil litros por dia, e diz que, bem aplicado, o hormônio traz ganhos consideráveis de produtividade. "Como produtora e veterinária, considero o produto uma ótima ferramenta para aumentar a produção. Mas a vaca precisa ter potencial de resposta e estar com a saúde em perfeitas condições". Segundo ela, o BST começou a ser usado no Brasil em vacas holandesas, mas atualmente também há resultados práticos eficientes em animais mestiços. "Como as mestiças têm baixa persistência de lactação - isto é, dão leite durante pouco tempo - e o BST consiste em segurar a produção [de leite] da vaca no pico, todo criador de mestiça também quer usar o BST. Com isso elas produzem leite por mais tempo", diz. Cristiano Zaia

ABIQUIF - Clipping

Process validation for continuous manufacturing processes - Pharmaceutical Technology

Process validation for continuous manufacturing processes

Nov 2, 2014 By: Jennifer Markarian

Although some aspects of process validation for continuous processes are the same as those for traditional batch processes, there are some unique considerations. Gretchen Allison, senior director and team leader for Global Quality Validation, Pfizer Global Supply, spoke with Pharmaceutical Technology about these issues.

PharmTech: What are the key considerations for validating a continuous manufacturing process?

Allison (Pfizer): Key considerations for validating a continuous manufacturing process rely on many of the established principles of basic pharmaceutical process development, guides, and standards that the pharmaceutical industry generally applies to validating traditional batch processes—for example, the establishment of critical quality attributes (CQAs), critical process parameters (CPPs), and corresponding acceptance criteria for a given product and process. Other process validation considerations that apply to both traditional batch manufacturing and continuous manufacturing are the use of quantitative statistical methods (as appropriate) to evaluate the validation data and the evaluation of intra-batch and inter-batch variation.

System qualification of commercial equipment and other supporting systems, including process analytical technology and/or automation, is also necessary when validating a continuous manufacturing process, and it may be especially critical if some systems are providing real-time monitoring and control.

Considerations for continuous manufacturing process validation should demonstrate that the process is under control and can achieve expected performance. These include start-up and shutdown of the process, process run-time evaluation, and the ability to detect process excursions. Demonstration that the process-control system can reach and detect when acceptable product is produced may include a set of start-up and shutdown activities. The number of start-ups and shutdowns could be determined based on a risk analysis and the unique critical considerations for that process; examples may include process robustness, process flow rate and residence time, and the number and inter-relationship of CPPs/CQAs.  Process validation activities should consider both the optimum process run time and worst case (e.g., longest) process run time to determine if the system can reach and maintain the intended process conditions over the entire process. The ability to detect excursions from the target CPP or CQA values that may require the diversion of non-conforming material should be evaluated. How changes in the process production rate and/or equipment scale impact the process dynamics and whether the process remains in a state of control during commercial manufacture should also be evaluated.

Continuous process verification (per the International Conference on Harmonisation Q8) as an alternative validation approach can use in-line, on-line, or at-line monitoring or controls to evaluate process performance. This approach may be particularly well suited to the evaluation of continuous manufacturing processes and may enable the use of real-time release testing. Monitoring can be combined with dynamic control systems to adjust the process to maintain output quality. This capability also provides the advantage of enhanced assurance of intra-batch uniformity.  Using this approach, data from production batches can essentially support validation with each manufacturing batch, replacing a conventional process validation approach (e.g., three-batch validation at set-point) that was historically used.

PharmTech: Can you share any best practices around defining a batch/lot in practice?

Allison (Pfizer): Per the FDA Code of Federal Regulations, a batch/lot of material may be defined by a unit of time or quantity. It is typically defined by a unit of time that corresponds to known flow rate and residence time within the given unit operations of the manufacturing line. Clearly defined criteria are necessary to describe the state of control operation and to establish the lot product and process data (e.g., raw materials and processing conditions used) and material traceability.

PharmTech: Is real-time release testing able to be implemented at this stage? What are the challenges?

Allison (Pfizer): Pfizer has developed real-time release testing for some marketed products produced in specific manufacturing facilities. The application of real-time release testing is typically product/process specific and is often specific to given manufacturing facilities. Depending upon the specific process, there may be some challenges in the application of real-time release testing that impact the ability of sites to implement real-time release. Examples include:

• The ability to perform real-time monitoring, evaluation, and trending of some of the critical attributes and/or CPPs applicable to that product may present some technical challenges if robust selective analytical technologies are not yet developed.  
• Ensuring an adequately high sampling frequency for processes with high throughput and low mass/potency to detect potential perturbations that may impact product quality in a real-time manner.
• Ensuring that primary sensors are robust and accurate over the duration of the run, considering, for example, the potential for sensor fouling/buildup of product or sensor failure.

Other reasons why real-time release testing may be challenging include the up-front costs to develop and implement the technology and the limited number of users who have expertise with currently available tools.

Process validation for continuous manufacturing processes - Pharmaceutical Technology

GMP News: New FDA Inspection Guidance gives the Agency more Power

GMP News: New FDA Inspection Guidance gives the Agency more Power:

"
GMP News
05/11/2014
 

New FDA Inspection Guidance gives the Agency more Power
  
The U.S.  Food and Drug Administration (FDA) is obliged to carry out inspections of facilities at reasonable times, within reasonable limits and in a reasonable manner. However, sometimes the FDA is not able to perform their tasks. Some companies delay or deny an inspection or even refuse the inspector to enter.

Now, the FDA has published the final Guidance for Industry: Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug Inspection. Based on the title, the document is divided into four sections:

Delay of Inspection (not agreeing to an inspection start date or unreasonably delaying),
Denial of Inspection (active behaviour by the owner or an operator to prevent an authorized representative of FDA from conducting an inspection or to prevent FDA from completing an inspection),
Limiting of Inspection (for example denial to disclose or permit observation of the manufacturing processes or unreasonably restricts entry to a particular facility without adequate justification),
Refusal to Permit Entry (includes also passive behaviour and non-action preventing the FDA representative to enter or inspect the facility.
In the case a drug that "has been manufactured, processed, packed, or held in any factory, warehouse, or establishment and the owner, operator, or agent of such factory, warehouse, or establishment delays, denies, or limits an inspection, or refuses to permit entry or inspection", it will be considered adulterated. This would give the FDA much more power when dealing with uncooperative companies. This would be also applicable during an inspection; if an inspector asks for records that FDA has the right to review during a reasonable period of time and the records are not provided, the drug can be considered adulterated!

The draft Guidance was published in July 2013. The final version contains a few examples for potentially reasonable explanations that industry can have to avoid trouble:

"A facility does not provide the FDA investigator access to aseptic processing areas until the investigator accommodates the facility's documented gowning procedures.
The FDA investigator requests translation of the records into English, and the translation is not readily available.
The records requested are not available at that time because they are being used for a manufacturing operation that is in progress.
The volume of the records requested is sufficiently large as to require reasonable time to compile.
At the beginning of an unannounced inspection, appropriate personnel are not immediately available to accurately answer the FDA investigator's questions.
The FDA investigator arrives for an unannounced inspection, but the facility is closed due to scheduled maintenance.
Training specified by the Occupational Safety and Health Administration is required before an individual may enter a particular area of the facility, and the FDA investigator has not completed such training.
The chemical properties of products manufactured at the facility are such that taking photographs would adversely affect product quality."
"

'via Blog this'

GMP News: What are the EU GMP Requirements for the Validation of Excel Spreadsheets?

GMP News: What are the EU GMP Requirements for the Validation of Excel Spreadsheets?:

"Everyone uses Excel Spreadsheets. Also in pharmaceutical companies, Excel Spreadsheets are used in different departments. The easy to use calculations allow making calculations in a very convenient way. Yet, this can also represent a huge risk. In a pharmaceutical environment, computerized systems need to be validated. Spreadsheets also need to comply with a number of requirements. However, controls are quite often inadequate and this may result in a compliance risk.

When it comes to spreadsheets, what should be validated? A Q&A issued by EMA provides the following answer: "Validation according to paragraph 4 of annex 11 is required at least for spreadsheets that contain custom code (e.g. Visual Basic for applications). Formulas or other types of algorithm should be verified for correctness." Therefore, appropriate controls for templates of spreadsheets must be in place. Erroneous calculations due to data remaining from previous calculations must be avoided. The templates should also be suitably checked for accuracy and reliability (annex 11 p7.1) and should be stored in a manner which ensures appropriate version control (chapter 4 p4.1).

When it comes to accuracy checks (as required in Annex 11 p 6), data integrity is an important issue. The Q&A document explains that both the files and the calculations should be secured in such a way that formulations are not accidentally overwritten. Accidental input of an inappropriate data type should be prevented or result in an error message.

Source: industry and authority question and answers on GMP by EMA - summarized in the ECA Question and Answer Guide

"

'via Blog this'

GMP News: Question and Answers to Endotoxin Masking and Low Endotoxin Recovery (LER)

 Question
and Answers to Endotoxin Masking and Low Endotoxin Recovery (LER)

 

Masking
of Endotoxins and LOW Endotoxin Recovery is a currently often discussed topic
related to the quality of pharmaceutical products. As part of the webinar on
Endotoxin Masking and Low Endotoxin Recovery (LER) end of September the
participants had a number of questions. The speaker, Johannes Reich, answered
these questions at the end of the webinar. Following you will find a summary of
these questions and answers.

"The
following questions and answers are a summary of the points raised in the
webinar. The provided answers are not binding and shall only serve for
guidance.

Do
studies for time-dependent endotoxin recovery have to be conducted for all
formulations?

Yes,
it is not sufficient to merely test single substance groups or formulation
classes, since endotoxin masking depends on numerous different factors. For
instance, different pH settings may significantly influence masking under
otherwise identical conditions.

What
is the difference between "test interference" and "endotoxin
masking"?

Both
phenomena have different underlying mechanisms. In case of "test
interference", the detection system/ the enzymatic reaction is directly
disturbed by the ambient conditions. For example, protease inhibitors can
impair the detection enzyme and thereby cause a false-negative result.

On
the other hand, if "endotoxin masking" occurs, the endotoxin to be
detected itself is influenced by the ambient conditions. This means that the
active form (supramolecular structure) of the endotoxin has changed, leading to
lower activities that are detected. The enzymatic detection reaction is however
not inhibited in this case. In practice, both phenomena may occur
simultaneously.

How
can you differentiate between interference and masking?

As
interference is time-independent and masking is time-dependent, time-dependent
experiments are required in addition to the positive control. This means that
the recovery rate decreases over time, if masking occurs. To differentiate
between the phenomena, a sufficiently high spike concentration has to be chosen
for the undiluted samples to later dilute for in turn excluding test
interferences.

How
long and at which incubation temperature shall a masking experiment be
conducted?

The
length of incubation is highly dependent on the respective sample. A
significant decrease of endotoxin recovery (<50%) has been observed in some
cases already after a few minutes, e.g. 30 min. On the other hand, there have
been cases where masking was only found after several days, e.g. 5 days.

The
incubation temperature shall be chosen to match the sample's ambient
temperature which commonly occurs in the course of its handling.

Which
value is used as start in a masking kinetic study?

The
endotoxin recovery in LRW (LAL reagent water) can be used as start value
(100%).

Which
concentration shall the endotoxin spike have?

The
optimum spike concentration depends on the sample to be analyzed and shall be
adjusted to the endotoxin limit to be detected and the MVD (maximum valid
dilution). Low spike concentrations, e.g. <10 EU/ml, may even happen to
behave unfavorably in pure LRW.

How
do you ensure that LRW and/or the sample tube do not mask endotoxin?

To
exclude endotoxin masking in LRW or by the sample tube, the endotoxin spike (in
a single sample tube) shall be monitored together with the masking sample over
time.

Which
test systems can be used for detection?

All
common detection systems can be used for conducting endotoxin masking
experiments, e.g. LAL (turbidometric, chromogenic etc.), recombinant detection
systems or monocyte activation tests (MAT).

Which
measures shall be taken after observing masking?

After
observing masking, the optimization of the used test system, e.g. with respect
to sample preparation, or the replacement with an alternative method are
advised.

What
is the principle of demasking?

It
is assumed that the detectability of endotoxin depends on its supramolecular
structure. This structure may exhibit various aggregation forms and thus
different activities depending on the ambient conditions. In the course of
masking, the endotoxin structure is converted into an undetectable state, e.g.
monomers. To return masked endotoxin into an active state, the ambient
conditions have to be chosen in a way that shifts the balance back toward
"self organization" into active aggregation forms."

Johannes
Reich, Experts from Industry and Representatives of the European Authorities as
well as of the FDA will present the current developments at the Endotoxin and
Pyrogen Testing Conference on 19 and 20 November in Düsseldorf/Neuss, Germany.

GMP News: Question and Answers to Endotoxin Masking and Low Endotoxin Recovery (LER)

Como gerenciar resultados OOS - Artigo T&B Pharma - Revista Contract Pharma Novembro 2014

COMO GERENCIAR RESULTADOS OOS (OUT OF SPECIFICATION), OOT (OUT OF TREND) E RESULTADOS ATÍPICOS DETECTADOS PELO CONTROLE DE QUALIDADE

A ausência de desvios reportados não significa que não existam problemas na planta

Para ler a edição, Novembro 2014, click here.